Sporanox

1- Indicazioni Sporanox

Sporanox (itraconazolo) è un antimicotico ad ampio spettro indicato per il trattamento di una vasta gamma di infezioni fungine, sia superficiali che sistemiche. Le principali indicazioni includono:

• **Infezioni fungine superficiali:**
  • Candidiasi vulvovaginale.
  • Candidiasi orale e faringea (mughetto).
  • Dermatomicosi (es. Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea pedis, Tinea manuum).
  • Pityriasis versicolor.
  • Onicomicosi (infezioni fungine delle unghie delle mani e dei piedi) causate da dermatofiti e/o lieviti.
  • Cheratite fungina.
• **Infezioni fungine sistemiche:**
  • Aspergillosi, istoplasmosi, sporotricosi, paracoccidioidomicosi, blastomicosi e altre micosi sistemiche o tropicali.
  • Criptococcosi (incluse meningite criptococcica in pazienti immunocompromessi e micosi criptococcica non meningea).
  • Micosi sistemiche in pazienti immunocompromessi.

2- Meccanismo d'azione

L'itraconazolo è un derivato triazolico, un agente antimicotico che agisce inibendo la biosintesi dell'ergosterolo nella membrana cellulare fungina. Questo avviene attraverso l'inibizione selettiva dell'enzima citocromo P450 dipendente fungino, la 14α-demetilasi del lanosterolo.

L'ergosterolo è un componente essenziale della membrana cellulare fungina, responsabile della sua fluidità e integrità. L'inibizione della sua sintesi porta a un accumulo di precursori steroidei nella membrana, alterando la sua permeabilità e compromettendone la funzione. Questo si traduce in un'inibizione della crescita e della replicazione fungina, esercitando un'azione fungistatica. A concentrazioni più elevate o contro alcuni organismi, può avere un'attività fungicida.

3 - Studi svolti ed efficacia clinica

L'efficacia clinica di Sporanox è stata ampiamente dimostrata in numerosi studi clinici controllati e osservazionali, supportando la sua approvazione per una vasta gamma di infezioni fungine. È stato dimostrato che l'itraconazolo è efficace contro dermatofiti (es. *Trichophyton spp.*, *Microsporum spp.*, *Epidermophyton floccosum*), lieviti (es. *Candida spp.*, *Cryptococcus neoformans*) e muffe (es. *Aspergillus spp.*).

Studi sull'onicomicosi hanno evidenziato tassi di guarigione micologica e clinica elevati, sia con regimi di terapia pulsata che continua, con la persistenza del farmaco nell'unghia per diversi mesi dopo la sospensione del trattamento. Nell'aspergillosi invasiva, l'itraconazolo ha mostrato efficacia comparabile o superiore ad altri antimicotici, specialmente in pazienti che non tollerano o non rispondono ad amfotericina B.

L'efficacia è stata confermata anche nel trattamento delle micosi sistemiche endemiche come istoplasmosi, blastomicosi e paracoccidioidomicosi, con tassi di risposta favorevoli in pazienti immunocompetenti e immunocompromessi. La sua biodisponibilità, sebbene variabile e influenzata dal pH gastrico (per le capsule), è stata ottimizzata con diverse formulazioni (capsule, soluzione orale e formulazione endovenosa) per adattarsi alle diverse esigenze cliniche e farmacocinetiche.

4 - Modalità d'uso e posologia

La posologia e la durata del trattamento con Sporanox variano in base al tipo e alla gravità dell'infezione, alla formulazione utilizzata e alla risposta del paziente. È fondamentale seguire scrupolosamente le indicazioni del medico.

• **Capsule:** Le capsule devono essere assunte immediatamente dopo un pasto completo per ottimizzare l'assorbimento.
  • **Candidiasi vulvovaginale:** 200 mg due volte al giorno per un giorno, oppure 200 mg una volta al giorno per tre giorni.
  • **Dermatomicosi, Pityriasis versicolor:** 100 mg una volta al giorno per 15 giorni (Tinea corporis, Tinea cruris), o per 30 giorni (Tinea pedis, Tinea manuum).
  • **Onicomicosi:**
    • *Terapia pulsata:* 200 mg due volte al giorno per una settimana al mese, ripetuto per 2 mesi (unghie delle mani) o 3 mesi (unghie dei piedi).
    • *Terapia continua:* 200 mg una volta al giorno per 3 mesi.
  • **Micosi sistemiche:** Le dosi e le durate sono personalizzate, variando da 100 mg a 200 mg una o due volte al giorno, per periodi che possono estendersi per mesi (es. Aspergillosi, Criptococcosi, Istoplasmosi). Dosi iniziali più alte (dose di carico) possono essere utilizzate per saturare rapidamente i tessuti.
• **Soluzione orale:** La soluzione orale deve essere assunta a stomaco vuoto per la migliore biodisponibilità, specialmente per le candidiasi orofaringee ed esofagee. La dose è generalmente di 200 mg al giorno (20 ml) per 1-4 settimane, a seconda dell'indicazione.
• **Formulazione endovenosa:** Utilizzata per il trattamento di micosi sistemiche gravi o in pazienti incapaci di assumere la terapia orale. La dose è solitamente di 200 mg due volte al giorno (via infusione) per i primi due giorni, seguita da 200 mg una volta al giorno. La terapia endovenosa dovrebbe essere proseguita per un massimo di 14 giorni, per poi passare alla terapia orale non appena clinicamente appropriato.

5 - Avvertenze

L'uso di Sporanox richiede cautela e attenta valutazione clinica a causa di potenziali rischi e interazioni farmacologiche:

• **Insufficienza cardiaca congestizia (ICC):** Sporanox ha un effetto inotropo negativo ed è stato associato a rari casi di ICC. Non deve essere usato in pazienti con storia di ICC o disfunzione ventricolare, salvo in caso di infezioni potenzialmente letali o altre infezioni gravi. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di ICC.
• **Epatotossicità:** Sono stati segnalati casi rari di grave epatotossicità, inclusa insufficienza epatica acuta, talvolta fatale. Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità epatica, specialmente in caso di terapia prolungata o in pazienti con preesistente compromissione epatica. Il trattamento deve essere interrotto se compaiono segni o sintomi di epatite.
• **Neuropatia periferica:** In rari casi è stata riportata neuropatia periferica. Se si manifestano sintomi, il trattamento deve essere interrotto.
• **Perdita dell'udito:** Sono stati segnalati casi di perdita dell'udito transitoria o permanente in pazienti trattati con itraconazolo.
• **Interazioni farmacologiche:** L'itraconazolo è un potente inibitore del CYP3A4, il che comporta numerose e potenzialmente gravi interazioni farmacologiche (vedere sezione 6).
• **Acidità gastrica:** L'assorbimento delle capsule di itraconazolo è ottimale in ambiente acido. Farmaci che riducono l'acidità gastrica (antiacidi, antagonisti dei recettori H2, inibitori di pompa protonica) possono ridurre l'assorbimento di itraconazolo capsule. La soluzione orale non è influenzata dall'acidità gastrica.
• **Insufficienza renale ed epatica:** L'esposizione all'itraconazolo può essere alterata in pazienti con insufficienza renale o epatica. Si raccomanda cautela e potenziali aggiustamenti della dose.
• **Contraccezione:** Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con itraconazolo e fino a due cicli mestruali dopo la sua interruzione, data la persistenza del farmaco nei tessuti.

6 - Interazioni

L'itraconazolo è un potente inibitore dell'isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4) e un substrato della glicoproteina P. Questo comporta un'ampia gamma di interazioni farmacologiche, alcune delle quali possono essere gravi o potenzialmente letali.

**Farmaci il cui uso concomitante è controindicato (aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche e rischio di tossicità):**

• **Substrati del CYP3A4 con stretto indice terapeutico:**
  • Farmaci che prolungano l'intervallo QT: cisapride, dofetilide, levacetilmetadolo (levometadil), mizolastina, pimozide, chinidina, sertindolo.
  • Alcaloidi dell'ergot: diidroergotamina, ergotamina, metilergometrina, metisergide (rischio di ergotismo acuto).
  • Statine metabolizzate dal CYP3A4: atorvastatina, lovastatina, simvastatina (rischio di rabdomiolisi).
  • Benzodiazepine: midazolam (orale), triazolam (prolungata e aumentata sedazione).
  • Altre: eplerenone, nicardipina, dronedarone, ranolazina, telitromicina (in pazienti con funzionalità renale o epatica compromessa).

**Farmaci che richiedono cautela e/o aggiustamenti della dose (possono richiedere monitoraggio delle concentrazioni o degli effetti):**

• **Immunosoppressori:** ciclosporina, tacrolimus, sirolimus (aumento delle concentrazioni, rischio di nefrotossicità).
• **Anticoagulanti orali:** warfarin (aumento dell'effetto anticoagulante, rischio di sanguinamento).
• **Calcio-antagonisti:** diidropiridine (es. amlodipina, felodipina), verapamil (aumento delle concentrazioni, rischio di edema, ipotensione, bradicardia).
• **Inibitori della PDE5:** sildenafil, tadalafil (aumento delle concentrazioni, rischio di effetti avversi).
• **Alcuni chemioterapici:** alcaloidi della vinca, busulfan, docetaxel, irinotecan, ixabepilone, lapatinib, paclitaxel, tretinona.
• **Digossina:** aumento delle concentrazioni, rischio di tossicità.
• **Farmaci per l'HIV:** ritonavir, saquinavir.
• **Antidepressivi:** venlafaxina.

**Farmaci che riducono le concentrazioni di itraconazolo (riduzione dell'efficacia):**

• **Induttori del CYP3A4:** rifampicina, rifabutina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital (significativa riduzione dei livelli plasmatici di itraconazolo). Evitare l'uso concomitante.
• **Farmaci che riducono l'acidità gastrica:** antiacidi, antagonisti dei recettori H2 (es. cimetidina, ranitidina), inibitori di pompa protonica (es. omeprazolo, lansoprazolo). Possono ridurre l'assorbimento delle capsule di itraconazolo. Le capsule devono essere somministrate almeno 2 ore prima o dopo questi farmaci; la soluzione orale non è influenzata.

7 - Controindicazioni

Sporanox è controindicato nelle seguenti condizioni:

• **Ipersensibilità** nota all'itraconazolo o a uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto.
• **Insufficienza cardiaca congestizia (ICC)** o storia di disfunzione ventricolare, salvo in caso di infezioni potenzialmente letali o altre infezioni gravi (vedere sezione Avvertenze).
• **Gravidanza** e **allattamento**, a meno che l'infezione fungina non sia potenzialmente letale e il beneficio atteso superi i potenziali rischi per il feto o il neonato. Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e fino a due cicli mestruali dopo la sua interruzione.
• **Co-somministrazione con farmaci noti per essere substrati del CYP3A4** e per prolungare l'intervallo QT, come cisapride, dofetilide, levacetilmetadolo (levometadil), mizolastina, pimozide, chinidina e sertindolo, a causa del rischio di gravi aritmie cardiache (torsione di punta).
• **Co-somministrazione con alcaloidi dell'ergot** come diidroergotamina, ergotamina, metilergometrina e metisergide, a causa del rischio di tossicità da ergot (vasospasmo e ischemia).
• **Co-somministrazione con statine** metabolizzate dal CYP3A4 come atorvastatina, lovastatina e simvastatina, a causa del rischio di rabdomiolisi.
• **Co-somministrazione con midazolam (orale) o triazolam**, a causa del rischio di prolungata e aumentata sedazione.

8 - Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati associati a Sporanox sono generalmente lievi e transitori, ma possono verificarsi anche reazioni gravi. La frequenza è basata su dati di studi clinici ed esperienza post-marketing.

**Comuni (≥1/100, <1/10):**

• **Disturbi gastrointestinali:** Nausea, dolore addominale, dispepsia, diarrea, stipsi, vomito.
• **Patologie del sistema nervoso:** Cefalea.

**Non comuni (≥1/1.000, <1/100):**

• **Patologie epatobiliari:** Aumento reversibile degli enzimi epatici (transaminasi).
• **Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:** Rash.
• **Patologie del sistema nervoso:** Capogiri, parestesia.
• **Patologie renali e urinarie:** Albuminuria.
• **Disturbi del metabolismo e della nutrizione:** Anoressia.

**Rari (≥1/10.000, <1/1.000) o molto rari/frequenza non nota (dati post-marketing):**

• **Disturbi del sistema immunitario:** Reazioni anafilattiche, reazioni anafilattoidi, angioedema, malattia da siero.
• **Patologie cardiache:** Insufficienza cardiaca congestizia, edema polmonare.
• **Patologie del sistema nervoso:** Neuropatia periferica, ipoestesia, disgeusia.
• **Patologie dell'orecchio e del labirinto:** Tinnito, perdita dell'udito (transitoria o permanente).
• **Patologie dell'occhio:** Disturbi visivi (incluse visione offuscata e diplopia).
• **Patologie epatobiliari:** Epatotossicità grave, epatite, ittero, insufficienza epatica acuta.
• **Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:** Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, vasculite leucocitoclastica, fotosensibilità, orticaria, alopecia.
• **Disturbi del metabolismo e della nutrizione:** Ipokaliemia, ipertrigliceridemia.
• **Patologie del sistema emolinfopoietico:** Leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.
• **Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione:** Edema (incluso edema periferico), astenia.

Note: Sporanox è un medicinale vendibile secondo norme.