Atorvastatina

1- Indicazioni Atorvastatina

Atorvastatina è indicata per la riduzione dei livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL (C-LDL), apolipoproteina B e trigliceridi in pazienti con ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non-familiare) o dislipidemia mista. È indicata anche per la riduzione del colesterolo totale e del C-LDL in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. aferesi LDL) o se tali trattamenti non sono disponibili. Inoltre, Atorvastatina è indicata per la prevenzione di eventi cardiovascolari maggiori (infarto miocardico, ictus, rivascolarizzazione coronarica e mortalità cardiovascolare) in pazienti adulti considerati ad alto rischio di un primo evento cardiovascolare, in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.

2- Meccanismo d'azione

Atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reduttasi, l'enzima chiave che catalizza la conversione dell'HMG-CoA in mevalonato, un precursore degli steroli, incluso il colesterolo. Inibendo la sintesi epatica del colesterolo, Atorvastatina induce un aumento del numero di recettori epatici per le LDL sulla superficie cellulare, che a sua volta incrementa la captazione e il catabolismo delle LDL plasmatiche. Atorvastatina riduce anche la produzione di VLDL (lipoproteine a bassissima densità) e la sintesi di trigliceridi epatici. Questi effetti combinati portano a significative riduzioni dei livelli di C-LDL, colesterolo totale, apolipoproteina B e trigliceridi, con un modesto aumento dei livelli di colesterolo HDL (C-HDL).

3 - Studi svolti ed efficacia clinica

L'efficacia clinica di Atorvastatina è stata ampiamente dimostrata in numerosi studi clinici controllati, randomizzati e in doppio cieco, che hanno coinvolto decine di migliaia di pazienti. Studi come ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm) e CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) hanno dimostrato una significativa riduzione del rischio di eventi cardiovascolari maggiori (infarto miocardico non fatale, ictus fatale e non fatale, rivascolarizzazione e mortalità cardiovascolare) in pazienti ad alto rischio, inclusi quelli con ipertensione e diabete di tipo 2 senza una storia di malattia coronarica. Lo studio TNT (Treating to New Targets) ha confrontato l'efficacia di dosi diverse di Atorvastatina (10 mg vs 80 mg) nella riduzione di eventi cardiovascolari in pazienti con malattia coronarica stabile, dimostrando una maggiore riduzione degli eventi con la dose più alta. L'efficacia nella riduzione del C-LDL è dose-dipendente, con riduzioni medie che possono superare il 50% rispetto al basale con la dose massima. Tali riduzioni si traducono in una comprovata prevenzione primaria e secondaria di eventi cardiovascolari in diverse popolazioni di pazienti.

4 - Modalità d'uso e posologia

Atorvastatina è somministrata per via orale una volta al giorno, a qualsiasi ora del giorno, con o senza cibo. * **Ipercolesterolemia primaria e dislipidemia mista:** La dose iniziale raccomandata è di 10 mg una volta al giorno. L'aggiustamento della dose deve essere effettuato ad intervalli di 2-4 settimane, sulla base dei livelli di C-LDL e della risposta terapeutica. La dose massima è di 80 mg una volta al giorno. * **Ipercolesterolemia familiare omozigote:** La dose è di 10-80 mg una volta al giorno. Atorvastatina deve essere usata come coadiuvante ad altri trattamenti ipolipemizzanti o se questi non sono disponibili. * **Prevenzione delle malattie cardiovascolari:** La dose iniziale è di solito di 10 mg una volta al giorno. Potrebbero essere necessarie dosi più elevate per raggiungere i livelli di C-LDL desiderati, secondo le linee guida correnti. * **Compromissione renale:** Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. * **Compromissione epatica:** Si raccomanda cautela in pazienti con compromissione epatica (vedere Avvertenze e Controindicazioni).

5 - Avvertenze

* **Funzione epatica:** Si raccomanda di effettuare test di funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento con Atorvastatina e periodicamente in seguito, specialmente in caso di aumento della dose. I pazienti che sviluppano un aumento delle transaminasi sieriche devono essere monitorati fino alla normalizzazione. Se gli aumenti persistono al di sopra di 3 volte il limite superiore della norma (LSN), si raccomanda la riduzione della dose o la sospensione del farmaco. Atorvastatina deve essere usata con cautela nei pazienti che consumano quantità considerevoli di alcool e/o hanno una storia di malattia epatica. * **Effetti sulla muscolatura scheletrica:** Atorvastatina può causare miopatia, miosite e, raramente, rabdomiolisi, una condizione potenzialmente fatale caratterizzata da elevati livelli di creatin-chinasi (CK) (>10 volte il LSN) e mioglobinuria, che può portare a insufficienza renale. I pazienti devono essere avvisati di riferire immediatamente dolore muscolare, dolorabilità o debolezza inspiegabili, specialmente se accompagnati da malessere o febbre. I livelli di CK devono essere misurati prima dell'inizio del trattamento e in caso di sintomi muscolari. I fattori di rischio per miopatia includono età avanzata (>65 anni), insufficienza renale, ipotiroidismo non controllato, terapia concomitante con fibrati o niacina, e anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari. * **Diabete mellito:** È stato riportato che le statine aumentano la glicemia e, in alcuni pazienti ad alto rischio di sviluppare diabete, possono produrre un livello di iperglicemia tale da richiedere un'assistenza diabetologica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio cardiovascolare associata all'uso di statine e pertanto non deve essere un motivo per interrompere il trattamento. * **Malattia polmonare interstiziale:** In casi rari, con alcune statine, è stata segnalata una malattia polmonare interstiziale, specialmente con terapia a lungo termine. I sintomi possono includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale. In caso di sospetto, il trattamento con statine deve essere interrotto.

6 - Interazioni

* **Inibitori del CYP3A4:** Atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4). L'uso concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 (es. ciclosporina, macrolidi come claritromicina ed eritromicina, antifungini azolici come itraconazolo e ketoconazolo, inibitori delle proteasi dell'HIV come ritonavir e lopinavir/ritonavir, diltiazem, verapamil, amiodarone, succo di pompelmo) può aumentare le concentrazioni plasmatiche di Atorvastatina, incrementando il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Si raccomanda cautela e, in alcuni casi, una riduzione della dose di Atorvastatina o l'uso di un agente alternativo. * **Induttori del CYP3A4:** L'uso concomitante con induttori del CYP3A4 (es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, erba di San Giovanni) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di Atorvastatina e la sua efficacia. * **Fibrati e niacina:** L'uso concomitante con fibrati (es. gemfibrozil, fenofibrato) o alte dosi di niacina (>1 g/die) aumenta il rischio di eventi muscolari, inclusa la rabdomiolisi. La combinazione deve essere evitata o usata con estrema cautela. * **Colchicina:** Sono stati riportati casi di miopatia e rabdomiolisi con l'uso concomitante di Atorvastatina e colchicina. * **Anticoagulanti orali:** Atorvastatina può potenziare l'effetto degli anticoagulanti cumarinici (es. warfarin). È raccomandato il monitoraggio dell'INR (International Normalized Ratio) all'inizio e alla fine del trattamento con Atorvastatina, e in caso di modifiche della dose. * **Digossina:** L'uso concomitante con digossina può aumentare i livelli plasmatici di digossina; i pazienti devono essere monitorati. * **Contraccettivi orali:** Atorvastatina aumenta le concentrazioni plasmatiche di noretisterone e etinilestradiolo.

7 - Controindicazioni

* Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. * Malattia epatica in fase attiva o innalzamenti persistenti e inspiegabili delle transaminasi sieriche superiori a 3 volte il limite superiore della norma (LSN). * Gravidanza e allattamento. * Donne in età fertile che non utilizzano adeguate misure contraccettive.

8 - Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comunemente riportati includono: * **Comuni (≥1/100, <1/10):** Nasofaringite, iperglicemia, cefalea, dolore faringolaringeo, epistassi, costipazione, flatulenza, dispepsia, nausea, diarrea, artralgia, dolore agli arti, dolore muscoloscheletrico, spasmi muscolari, mialgia, gonfiore articolare, dolore dorsale, risultati anomali dei test di funzionalità epatica, aumento della creatin-chinasi ematica. * **Non comuni (≥1/1.000, <1/100):** Anoressia, aumento di peso, ipoglicemia, incubi, insonnia, capogiri, ipoestesia, disgeusia, amnesia, visione offuscata, tinnito, vomito, dolore addominale, pancreatite, epatite, rash, prurito, orticaria, alopecia, dolore al collo, affaticamento muscolare, malessere, astenia, febbre. * **Rari (≥1/10.000, <1/1.000):** Trombocitopenia, neuropatia periferica, disturbi visivi, colestasi, edema angioneurotico, dermatite bollosa, rabdomiolisi, miosite, tendinopatia, rottura di tendine. * **Molto rari (<1/10.000):** Anafilassi, perdita dell'udito, insufficienza epatica, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica. * **Frequenza non nota:** Miopatia necrotizzante immuno-mediata. **Note:** Atorvastatina è un medicinale vendibile secondo norme.