En

1- Indicazioni En

En è indicato per il trattamento del Disturbo d'Ansia Generalizzato (GAD) negli adulti e per gli episodi depressivi maggiori di gravità da lieve a moderata. È inoltre indicato come terapia aggiuntiva per il miglioramento delle funzioni cognitive associate a tali condizioni, quali difficoltà di concentrazione e deficit di memoria di lavoro.

2- Meccanismo d'azione

En è un modulatore allosterico selettivo di un sottotipo specifico di recettori GABA-A (non-benzodiazepinico), con un'affinità e selettività uniche per le subunità α4 e δ, prevalentemente espresse in circuiti neurali coinvolti nella regolazione dell'umore e dell'ansia. Tale modulazione potenzia l'attività inibitoria del GABA, ma con un profilo di legame e un'azione funzionale distinti rispetto ai farmaci GABAergici tradizionali, minimizzando il rischio di sedazione e dipendenza. Contemporaneamente, En esercita un'azione modulatrice sul sistema serotoninergico, attraverso l'ottimizzazione del signaling a livello del recettore 5-HT1A post-sinaptico e la lieve facilitazione del rilascio di serotonina, contribuendo all'effetto antidepressivo e ansiolitico. La sua attività è supportata anche da un'azione diretta sulla plasticità sinaptica e sulla neurogenesi ippocampale, mediata da un incremento dell'espressione del fattore neurotrofico di derivazione cerebrale (BDNF), contribuendo al miglioramento cognitivo.

3 - Studi svolti ed efficacia clinica

L'efficacia e la sicurezza di En sono state valutate in un programma di sviluppo clinico comprensivo, includente studi di Fase I, II e III. Tre studi clinici di Fase III, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo e con comparatore attivo (venlafaxina per GAD e escitalopram per depressione), hanno coinvolto oltre 4.500 pazienti adulti con GAD o episodi depressivi maggiori. Nei pazienti con GAD, En ha dimostrato una significativa riduzione del punteggio sulla Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A) rispetto al placebo e una non inferiorità rispetto al comparatore attivo, con un'azione rapida osservabile già dalla prima settimana di trattamento. Negli studi sulla depressione, En ha portato a una significativa diminuzione del punteggio sulla Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) e sulla Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) rispetto al placebo, dimostrando superiorità in termini di tassi di remissione (p<0.01) rispetto al placebo e non inferiorità rispetto al comparatore attivo. In entrambi i set di studi, En ha mostrato un miglioramento significativo nelle performance cognitive misurate attraverso test specifici (es. test di memoria di lavoro e attenzione sostenuta) rispetto al placebo, suggerendo un beneficio diretto sulle disfunzioni cognitive associate alle patologie. Il profilo di sicurezza è stato favorevole, con un basso tasso di interruzioni a causa di eventi avversi. Gli studi a lungo termine (fino a 12 mesi) hanno confermato il mantenimento dell'efficacia e un buon profilo di tollerabilità.

4 - Modalità d'uso e posologia

En è disponibile in compresse rivestite con film da 10 mg e 20 mg. La dose iniziale raccomandata di En è di 10 mg una volta al giorno, assunta con o senza cibo, preferibilmente alla sera. Dopo una settimana, la dose può essere aumentata a 20 mg una volta al giorno, in base alla risposta clinica e alla tollerabilità del paziente. La dose massima raccomandata è di 20 mg una volta al giorno. Non è necessario un aggiustamento della dose per pazienti con insufficienza renale lieve o moderata. In pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, si raccomanda una dose iniziale di 5 mg una volta al giorno, con cautela nell'incremento della dose. L'uso in pazienti con insufficienza epatica grave non è raccomandato. La sospensione del trattamento deve avvenire gradualmente, riducendo la dose nell'arco di almeno 1-2 settimane per prevenire sintomi da sospensione.

5 - Avvertenze

**Sintomi da sospensione:** La sospensione brusca del trattamento con En, specialmente dopo trattamenti prolungati, può provocare sintomi da sospensione (es. vertigini, insonnia, nausea, mal di testa, ansia, irritabilità). La dose deve essere ridotta gradualmente. **Suicidalità:** I pazienti affetti da depressione possono sperimentare un peggioramento dei sintomi depressivi e/o la comparsa di ideazione suicidaria, indipendentemente dal trattamento. Tutti i pazienti in trattamento con En devono essere attentamente monitorati per la comparsa o il peggioramento di tali sintomi, specialmente all'inizio della terapia o in seguito a modifiche del dosaggio. **Epilessia e convulsioni:** En deve essere usato con cautela nei pazienti con una storia di epilessia o convulsioni. In caso di comparsa di convulsioni, il trattamento deve essere interrotto. **Compromissione della capacità di guidare veicoli e di usare macchinari:** En può causare sonnolenza, capogiri o alterazioni della vista. I pazienti devono essere avvertiti di non guidare veicoli o usare macchinari pericolosi finché non siano certi che En non influenzi negativamente le loro capacità. **Pazienti anziani:** Sebbene non sia necessario un aggiustamento della dose specifico, si consiglia cautela nei pazienti anziani a causa della maggiore sensibilità e della potenziale compromissione della funzione renale/epatica correlata all'età.

6 - Interazioni

**Inibitori del CYP3A4:** La co-somministrazione di En con potenti inibitori del CYP3A4 (es. ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir) può aumentare significativamente le concentrazioni plasmatiche di En. Si raccomanda di ridurre la dose di En in caso di uso concomitante. **Induttori del CYP3A4:** La co-somministrazione con induttori del CYP3A4 (es. rifampicina, carbamazepina, fenitoina) può ridurre l'efficacia di En. Potrebbe essere necessario un aumento della dose di En. **Farmaci serotoninergici:** L'uso concomitante di En con altri farmaci serotoninergici (es. SSRI, SNRI, triptani, iperico, tramadolo) può aumentare il rischio di sindrome serotoninergica. Il paziente deve essere monitorato per i sintomi di questa sindrome. **Alcol e altri depressori del SNC:** L'uso concomitante di En con alcol o altri farmaci depressori del sistema nervoso centrale può potenziare gli effetti sedativi. Si sconsiglia l'assunzione di alcol durante il trattamento. **Anticoagulanti orali:** Non sono state osservate interazioni clinicamente significative con warfarin, tuttavia si raccomanda cautela e monitoraggio dell'INR in caso di co-somministrazione.

7 - Controindicazioni

* Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. * Uso concomitante con inibitori delle monoamino ossidasi (IMAO) o entro 14 giorni dalla sospensione di un IMAO, o meno di 7 giorni dopo la sospensione di En in caso di inizio di terapia con IMAO. * Insufficienza epatica grave (Child-Pugh C). * Glaucoma acuto ad angolo stretto. * Gravidanza e allattamento (a meno che il beneficio potenziale giustifichi il rischio potenziale per il feto/neonato).

8 - Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati durante gli studi clinici con En sono stati di lieve o moderata entità e transitori. **Comuni (≥1/100, <1/10):** * Disturbi del sistema nervoso: Cefalea, capogiri, sonnolenza, insonnia. * Disturbi gastrointestinali: Nausea, secchezza delle fauci, stipsi, diarrea. * Patologie sistemiche: Affaticamento. **Non comuni (≥1/1.000, <1/100):** * Disturbi psichiatrici: Irritabilità, ansia, sogni vividi. * Disturbi del sistema nervoso: Tremore, parestesia. * Disturbi oculari: Visione offuscata. * Disturbi cardiaci: Palpitazioni. * Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Rash cutaneo, prurito, iperidrosi. * Disturbi del metabolismo e della nutrizione: Aumento/diminuzione dell'appetito, variazioni ponderali. * Disturbi della sfera sessuale: Disfunzione sessuale (diminuzione della libido). **Rari (≥1/10.000, <1/1.000):** * Disturbi del sistema immunitario: Reazioni di ipersensibilità (es. angioedema, orticaria). * Disturbi epatobiliari: Aumento delle transaminasi epatiche. * Patologie del sistema nervoso: Convulsioni. * Disturbi psichiatrici: Agitazione, ideazione suicidaria (si veda Avvertenze). **Note:** En è un medicinale vendibile secondo norme.